Bệnh đậu mùa khỉ được phát hiện lần đầu tiên trên khỉ vào năm 1958. Trường hợp mắc bệnh đầu tiên trên người được ghi nhận vào năm 1970 tại Cônggô. Bệnh có thể lây từ người sang người khi tiếp xúc gần gũi, lây qua vết thương, dịch cơ thể, giọt bắn và qua tiếp xúc với các vật dụng, đồ dùng bị nhiễm mầm bệnh.